Kasvaja nekroosifaktor

Kasvaja nekroosifaktor (TNF): TNF määramine; TNF väärtus; ravi anti-TNF ravimitega; ohutuse tasuvus suurem tõhusus

Kasvaja nekroosifaktor (TNF) - (TNF-alfa ehk kakektiin) on glükosüülimata valk. TNF-i nimi pärineb selle kasvajavastasest tegevusest.

Efektid:

  • TNF sünteesitakse aktiveeritud makrofaagide poolt ja sellel on tsütotoksiline, immunomoduleeriv ja põletikuvastane toime.
  • TNF osaleb viirusevastases, kasvajavastases ja siirdatud immuunsuses.
  • Mõnede kasvajate korral on TNF tsütostaatiline ja tsütolüütiline toime.
  • TNF stimuleerib makrofaage.
  • Suure kontsentratsiooni korral on TNF võimeline kahjustama endoteelirakke ja suurendama mikrovaskulaarset läbilaskvust, aktiveerides hemostaasi süsteemi ja komplementi, millele järgneb neutrofiilide kuhjumine ja intravaskulaarse mikrotrombi teke (DIC sündroom).
  • TNF mõjutab lipiidide metabolismi, hüübimist, insuliinitundlikkust ja endoteeli tervist, aga ka paljusid muid funktsioone.
  • TNF pärsib kasvajarakkude kasvu ja reguleerib mitmeid ainevahetusprotsesse, samuti nakkusetekitajate immuunvastuse aktiivsust, mis hoiab ära TNF-vastaste ravimite kontrollimatu kasutamise ja tekitab küsimusi nende ohutuse kohta.
Joonis: KOK-i korral mukotsiliaarse kliirensi häirete tekkemehhanism TNF-alfa osalusel

Millised on TNF kasvajavastase toime mehhanismid:

  • TNF mõjutab TNF retseptorite kaudu pahaloomulisi rakke, provotseerides programmeeritud rakusurma või pärssides jagunemisprotsessi; stimuleerib ka antigeenide tootmist kahjustatud rakus;
  • stimuleerib "hemorraagilist" tuumori nekroosi (vähirakkude surm).
  • angiogeneesi blokeerimine - tuumorianumate kasvu pärssimine, tuumorianumate kahjustused, kahjustamata terveid veresooni.

TNF kasvajavastase toime tunnused:

  • TNF ei mõjuta kõiki kasvajarakke; tsütotoksilisele toimele vastupidavad rakud toodavad ise endogeenset TNF-i ja aktiivset tuuma transkriptsioonifaktorit NF-kB.
  • mitmed rakud avaldavad TNF-i annusest sõltuvat toimet, tsütokiinide TNF ja IFN-gamma kombineeritud kasutamine annab paljudel juhtudel palju selgema efekti kui ühe sellise ravimiga ravimisel;
  • TNF toimib keemiaravi suhtes resistentsetel kasvajarakkudel ja TNF-põhine ravi kombinatsioonis keemiaraviga võib mõjutatud rakud tõhusalt tappa.


Diagnostika:

TNF sisaldust vähendatakse:
TNF sisaldust suurendatakse:
Uuring:
  • primaarsed ja sekundaarsed immuunpuudulikkused;
  • AIDS;
  • rasked viirusnakkused;
  • rasked põletused, vigastused;
  • ravi tsütostaatikumide, immunosupressantide, kortikosteroididega.
  • DIC sündroom;
  • sepsis;
  • nakkushaigused;
  • allergilised ja autoimmuunhaigused;
  • elundidoonori tagasilükkamise kriis retsipientidel;
  • onkoloogilised haigused.
Uuringu ettevalmistamine: hommikul tühja kõhuga
Materjal: seerum
Meetod: ELISA
Seade - Microlab Star ELISA.
Norm: kuni 87 ug / ml
Kontrollväärtused: 0–8,21 pg / ml.

Andmete tõlgendamine
Suurenenud kontsentratsioonKontsentratsiooni vähenemine
  1. Sepsis (sisu võib olla faasiline - alguse suurenemine ja raske pikaajalise infektsiooni vähenemine kaitsemehhanismide ammendumise tõttu).
  2. Septiline šokk.
  3. DIC sündroom.
  4. Allergilised haigused.
  5. Algperiood HIV-nakatunud inimestel.
  6. Rasvumine.
  7. Erinevate infektsioonide ägedal perioodil.
  1. Rasked ja püsivad viirusnakkused.
  2. Onkoloogilised haigused.
  3. AIDS.
  4. Sekundaarsed immuunpuudulikkuse seisundid.
  5. Vigastused, põletused (raske).
  6. Müokardiit.
  7. Ravimite võtmine: immunosupressandid, tsütostaatikumid, kortikosteroidid.

Kui oluline on TNF funktsioon inimese kehas?

TNF mängib olulist rolli inimkeha immunoloogilises kaitses infektsioonide vastu ja tuumori kasvu kontrolli all hoidmisel. Tuginedes andmetele 3500 patsiendi kohta, keda raviti TNF-i vastaste antikehadega (Infliksimab - Remicade ja Adalimumab - Humira), näitas uuring, et TNF-i pärssimine suurendas nendel patsientidel tõsiste infektsioonide teket 2 korda ja kasvajate kasvu 3,3 korda..


Eristatakse järgmisi TNF-i mõjutamise mehhanisme:

  1. Tsütotoksiline toime nii kasvajarakkudele kui ka viiruste poolt mõjutatud rakkudele.
  2. Stimuleerib teiste toimeainete - leukotrieenide, prostaglandiinide, tromboksaani - moodustumist.
  3. Tal on immunomoduleeriv ja põletikuvastane toime (makrofaagide ja neutrofiilide aktiveerimisel).
  4. Suurenenud membraani läbilaskvus.
  5. Tõhustatud insuliiniresistentsus (toime, mis viib hüperglükeemia tekkeni, mis võib olla tingitud insuliiniretseptori türosiinkinaasi aktiivsuse pärssimisest, samuti lipolüüsi stimuleerimisest ja vabade rasvhapete kontsentratsiooni suurenemisest).
  6. Vaskulaarse endoteeli kahjustus ja suurenenud kapillaaride läbilaskvus.
  7. Hemostaasi süsteemi aktiveerimine.


TNF määramise väärtus:

TNF-l on oluline roll mitmesuguste patoloogiate patogeneesis ja ravi valimisel: septiline šokk, autoimmuunhaigused (reumatoidartriit), endometrioos, aju isheemiline kahjustus, sclerosis multiplex, AIDS-i põdevatel patsientidel esinev dementsus, äge pankreatiit, neuropaatiad, alkohoolsed maksakahjustused ja siirdamise hülgamine. TNF-i peetakse üheks maksa parenhüümi kahjustuse oluliseks markeriks ning sellel on koos teiste tsütokiinidega ka C-hepatiidi ravis diagnostiline ja prognostiline väärtus..

Kõrgenenud TNF sisaldus veres näitab rasket kroonilist südamepuudulikkust. Bronhiaalastma ägenemine on seotud ka TNF suurenenud produktsiooniga.

Näidustused TNF taseme määramiseks analüüsi määramiseks:

  • Immuunsuse seisundi põhjalik uurimine raskete ägedate, krooniliste, nakkushaiguste ja autoimmuunhaiguste korral.
  • Onkoloogia.
  • Rasked mehaanilised vigastused ja põletused.
  • Aju ja südame anumate aterosklerootilised kahjustused.
  • Reumatoidartriit ja kollagenoos.
  • Kopsu krooniline patoloogia.

Põletikuline CD4 T-rakkude aktiivsus

Mõne bakteri (tuberkuloosi, pidalitõve, katku põhjustajad) jaoks on makrofaagid elupaigaks. Fagotsütoosides fagotsütoosi tagajärjel saadud patogeenid saavad kaitset nii antikehade kui ka tsütotoksiliste T-lümfotsüütide eest.

Lüsosomaalsete ensüümide aktiivsuse pärssimisega paljunevad need bakterid rakus aktiivselt ja saavad seega ägeda nakkusliku protsessi põhjustajaks. Pole juhus, et näites nimetatud haigused klassifitseeritakse eriti ohtlikeks nakkusteks..

Selles kehas üsna keerulises olukorras on aga jõud, mis takistavad patogeenide levikut ja neid seostatakse peamiselt põletiku CD4 T-rakkudega.

Seda tüüpi lümfotsüütide osalemine immuunvastuse korraldamisel toimub makrofaagide aktiveerimise kaudu. Aktiveeritud makrofaagid ei tegele mitte ainult rakusiseste patogeenidega, vaid omandavad mõnel juhul täiendavaid omadusi, mis pole seotud antibakteriaalse toimega, näiteks võime hävitada vähirakke.

Makrofaagide aktiveerimiseks on vaja kahte signaali

Neist esimene on gamma-interferoon (IF-gamma). See on kõige iseloomulikum tsütokiin, mida toodavad põletikulised CD4 T-rakud. Abilised T-rakud ei sekreteeri seda tsütokiini ega suuda makrofaage tavapärasel viisil aktiveerida.

Makrofaagide aktiveerimise teine ​​signaal on pinna TNF-alfa, mis indutseeritakse ekspressiooniks pärast seda, kui T-rakud tunnevad ära immunogeeni põletikku makrofaagide membraanil. TNF-alfa antikehad tühistavad teise signaali.

Tsütotoksilised T-rakud muutuvad aktiivseks kohe pärast antigeeni äratundmist, mõistes molekulaarse aparatuuri potentsiaalset valmisolekut sihtrakkude hävitamiseks apoptoosi või nekroosi kaudu. Seevastu põletikulised CD4 T-rakud kulutavad pärast antigeeni tuvastamist makrofaagide pinnal tunde makrofaage aktiveerivate de novo vahendajate sünteesimisel. Äsja sünteesitud mikrotsüklitesse kogutud tsütokiinid tungivad T-rakkudega kokkupuute kohas makrofaagidesse. Selline otsene tee, nagu tsütotoksiliste T-lümfotsüütide puhul, on kõige ökonoomsem ja funktsionaalselt õigustatud, kuna see ei mõjuta naabruses asuvaid, nakatamata rakke..

Makrofaagides, mis aktiveeritakse kokkupuutel põletikuliste T-rakkudega ja IF-gamma sekretsiooni tagajärjel, käivitatakse mitmeid biokeemilisi muutusi, mis annavad neile rakkudele tugevad antibakteriaalsed omadused.

Joonis: põletikuliste CD4 T-rakkude funktsionaalne aktiivsus. Nakatunud makrofaagid on põletikul CD4 T-rakkude peamised sihtmärgid. CD4 makrofaagide immunogeense kompleksi äratundmise tulemusel ekspresseerivad põletikulised T-rakud nende pinnal tuumori nekroosifaktorit (TNF-alfa) ja suurendavad gamma-interferooni (IF-gamma) tootmist. Tsütokiinide kombineeritud toime tagab efektiivsema fagolüsosoomide moodustumise, bakteritsiidsete omadustega hapnikuradikaalide ja lämmastikoksiidi kogunemise, MHC II klassi molekulide ekspressiooni suurenemise ja tuumorinekroosifaktor-alfa-produktsiooni kasvu. Selline biokeemiliste protsesside aktiveerimine makrofaagides mitte ainult ei aita kaasa bakterite rakusisesele hävitamisele, vaid määrab ka T-rakkude täiendava kaasamise immuunvastusesse

Makrofaagide ja põletiku T-rakkude koostoime tingimustes täheldatakse bakteritesse tunginud fagosoomide efektiivsemat sulandumist lüsosoomidega - rakusiseseid patogeene hävitavate proteolüütiliste ensüümide hoidjad. Fagotsütoosiprotsessiga kaasneb nn hapniku plahvatus - hapnikuradikaalide ja lämmastikoksiidi moodustumine, millel on bakteritsiidne toime.

TNF-alfa ja IF-gamma koosstimulatsiooni tingimustes on see protsess palju aktiivsem. Lisaks võimendavad aktiveeritud makrofaagid MHC II klassi molekulide ja TNF-alfa-retseptori ekspressiooni, mis viib uute naiivsete T-rakkude värbamiseni. Kogu see sündmuste kompleks pakub üsna tugevat barjääri rakusiseste patogeenide vastu.

Makrofaagidega interakteeruvad põletikulised T-rakud mitte ainult ei soodusta makrofaagide biokeemilisi protsesse, vaid nad ise aktiveeruvad ja toimivad antigeeni mitmepoolse immuunvastuse korraldajana.

Nakkusprotsess, mille kutsub esile patogeenide paljundamine, peegeldab kahe jõu - patogeeni enda ja peremehe immuunsussüsteemi - vahelist võitlust. Näiteks on katku patogeenil Yersenia pestis võime indutseerida kõrgelt polümeriseeritud valgu I sünteesi, mis hakkab happelise pH korral raku seinal avalduma..

Kas TNF-vastast ravi iseloomustab tõsiste nakkuslike protsesside suurenenud risk??

TNF-i inhibiitorite ohutuse arutamisel on arutelu peamiseks objektiks nakkuste, sealhulgas tuberkuloosi suurenenud risk. Varasemad TNF-vastase ravi uuringud ei tuvastanud tõsiste infektsioonide esinemissageduse märkimisväärset suurenemist, ehkki leidsid tõendid selle võimaluse kohta. Saksamaa bioloogilise registri andmete analüüs näitas tõsiste nakkuste riski kahekordset suurenemist. Järgnevates uuringutes püsis ka riski astme sõltuvus ajast. Selle sõltuvuse üheks võimalikuks seletuseks on eeldus, et riskiaste on tingitud glükokortikoidide annuse vähenemisest koos TNF-vastaste ravimite efektiivsusega, haiguse tõsiduse vähenemisest, samuti vastuvõtlike patsientide arvu vähenemisest (kõrge riskirühma kuuluvatel patsientidel esines nakkusi varakult, ravi alguses, mille tulemusel nad katkestasid ravi, mille tõttu ravi jätkati ainult madala infektsiooniriskiga patsientide rühmas).

Grijalva jt uurimuses. nakkuste absoluutne esinemissagedus oli patsientide võrdlusrühmas palju suurem kui muudes reumatoidartriidi kulgu muutvaid ravimeid saavate patsientide uuringutes.

Vastunäidustused:
TNF-vastast ravi ei tohiks määrata nõrgestatud patsientidele ega ka neile, kellel on olnud nakkushaigus. mõlemal juhul on neil kõrge nakatumisoht.

TNF kasvajavastast toimet suurendab TNF ja IFN-gamma kombineerimine

Insener-sulandvalgu a-tuumori nekroosifaktoril-tümosiin-a1 (TNF-T) on tugev immunostimuleeriv toime. Tuumorirakkudele avalduva toime spektri ja aktiivsuse osas ei ole TNF-T madalam kui mõnes tuumoris ja parem kui inimese TNF. Samal ajal on TNF-T 100 korda madalam üldine toksilisus kui TNF, mida kinnitavad kliinilised uuringud N.N. N.N.Blokhin (Moskva) ja N.N. N. N. Petrova (Peterburi). Kliinik on esimest korda maailmas kinnitanud, et tümosiin-a1 lisamine TNF-le vähendas selle üldist toksilisust ja andis sellele uusi omadusi.

Ustekinumabi efektiivsus Crohni tõvest pärast ravi TNF-alfa blokaatoritega ja alfa-4-beeta-7 integriini inhibiitoriga. Kliiniline vaatlus

Vaatamata soovitatud algoritmile vastava ravimteraapia ulatusele võib mõnede geneetiliselt muundatud bioloogiliste ravimite (GMBD) efektiivsus aja jooksul väheneda. BA uuesti väljakirjutamine sarnase (anti-TNF-alfa) ja isegi erineva (anti-alfa-4-beeta-7-integriini) toimemehhanismiga on vähem efektiivne kui ravimi esimene väljakirjutamine. Kliinilist näidet kasutades on näidatud ustekinumabi efektiivsus Crohni tõve progresseeruvas ja raskesti kontrollitavas kulgemises. Ravimit saab kasutada resistentsuse korral anti-TNF-alfa ja anti-alfa-4-beeta-7-integriini ravimite suhtes.

Vaatamata soovitatud algoritmile vastava ravimteraapia ulatusele võib mõnede geneetiliselt muundatud bioloogiliste ravimite (GMBD) efektiivsus aja jooksul väheneda. BA uuesti väljakirjutamine sarnase (anti-TNF-alfa) ja isegi erineva (anti-alfa-4-beeta-7-integriini) toimemehhanismiga on vähem efektiivne kui ravimi esimene väljakirjutamine. Kliinilist näidet kasutades on näidatud ustekinumabi efektiivsus Crohni tõve progresseeruvas ja raskesti kontrollitavas kulgemises. Ravimit saab kasutada resistentsuse korral anti-TNF-alfa ja anti-alfa-4-beeta-7-integriini ravimite suhtes.

Crohni tõbi (CD) on immuunpõletikulise iseloomuga seedesüsteemi mitmefaktoriline krooniline haigus, millel on transmuraalne, segmentaalne, granulomatoosne põletik koos lokaalsete ja süsteemsete kahjustuste tekkega [1, 2]. CD viitab põletikulisele soolehaigusele (IBD). Praegu on IBD patogenees hästi mõistetav [3]. See asjaolu võimaldas välja töötada CD ja haavandilise koliidi bioloogilise ravi, kasutades niinimetatud suunatud geneetiliselt muundatud bioloogilisi ravimeid (GIBP), mis mõjutavad põletiku põhielemente (tsütokiinid). IBD korral kasutatakse aktiivselt mitmete farmakoloogiliste rühmade ravimeid: tuumorinekroosifaktori (TNF) alfa-blokaatorid (infliksimab, adalimumab, golimumab, sertolizumab pegol), alfa-4-beeta-7-integriini inhibiitor (vedolizumab), Januse kinaasi blokaator (tofatsitiniib)..

Nende ravimite toimemehhanismid CD-s ei ole universaalsed, ravimid ei mõjuta kõiki põletiku elemente [4]. Mõnel patsiendil puudub TNF-alfa-blokaatoritega ravimisel esmane ravivastus, mida peetakse ravi esmaseks ebaefektiivsuseks - 10–20% [5, 6]. Lisaks katkestab ravi 17–22% patsientidest, kes reageerisid algselt ravile TNF-alfa-blokaatoritega, ravi sekundaarse ravivastuse kaotuse või kõrvaltoimete (AE) tõttu [5, 6]. 19–40% juhtudest on vajalik ravimi annuse suurendamine või süstide vahelise intervalli vähendamine [5]. Kuni 26–37% patsientidest katkestab ravi esimese aasta jooksul, kuni 28–41% - teisel aastal ravi TNF-alfa-blokaatoritega [6], mida peetakse sekundaarse ravi ebaõnnestumiseks.

Kui ravi esimese TNF-alfa-vastase ravimiga on ebaefektiivne, lülitatakse patsient tavaliselt üle teisele TNF-alfa-blokaatorile. Teise TNF-alfa-blokaatori vastus on omakorda otseselt seotud põhjusega, miks arst vahetab patsiendi ühelt ravimilt teisele TNF-alfa-vastasele ravimile [5]. See näitab vajadust võtta kasutusele uusi ravimeid, mis mõjutavad haiguse arengu peamisi mehhanisme..

On kindlaks tehtud, et interleukiin (IL) 23 on peamine regulatiivne tsütokiin, mis määrab barjäärifunktsiooni ja sisemise homöostaasi, kontrollides Th17-tüüpi immuunvastust ja pakkudes seost kaasasündinud ja omandatud immuunsuse vahel [7, 8]. Samaaegne toime IL-12 ja IL-23-le, mis on tingitud ühise p40 subühiku sihtimisest, põhjustab IBD patogeneesis osalevate efektortsütokiinide järgneva kaskaadi blokeerimise. Ühes genoomi hõlmavas uuringus kinnitati IL-23 juhtiv roll CD-s "peamise regulatoorse tsütokiinina" [9].

Arvukate uuringute kohaselt on regulatoorsete tsütokiinide IL-12/23 pärssimisel efektortsütokiinide (TNF-alfa, IL-17) blokeerimisega võrreldes mitmeid eeliseid, mis on tingitud potentsiaalselt pikaajalisest stabiilsest ravitulemist ja haruldasemast ravimi manustamisskeemist. Seetõttu võib haiguse ravis paljulubav olla uus suunatud geneetiliselt muundatud bioloogiline ravim (GBP) ustekinumab, mis mõjutab äsja uuritud tsütokiinide sihtmärke, millel on oluline roll CD patogeneesis [7–10]..

Ustekinumab on täielikult inimese monoklonaalne antikeha, mis kuulub immunosupressantide, IL inhibiitorite farmakoterapeutilisse rühma. Ustekinumab seostub spetsiifiliselt IL-12 ja IL-23 ühisele p40 valgu alaühikule, pärssides nende seondumist IL-12R1 retseptoriga, mida ekspresseeritakse T-lümfotsüütide pinnal. Vene Föderatsioonis registreeriti 2019. aastal selle ravimi uus näidustus BC. Ravim on eelnevalt heaks kiidetud psoriaasi ja psoriaatilise artriidi raviks [11].

IIB ja III faasi kliinilistes uuringutes on mõõduka kuni raskekujulise CD-ga patsientidele manustatud ustekinumab näidanud häid pikaajalisi tulemusi kliinilise, steroidideta ja endoskoopilise remissiooni saavutamisel [12-16].

Lisaks sellele iseloomustab ustekinumabi erinevalt platseebost sümptomaatilise (üks kuni kaks nädalat) ja kliinilise remissiooni (3 kuni 8 nädalat) saavutamise kõrge määr, hea ohutusprofiil [17–19].

Aastatel 2018–2019 ustekinumab on kaasatud kõigisse kliinilistesse juhistesse ja professionaalse meditsiiniringkonna juhistesse CD raviks. Ameerika Gastroenteroloogide Kolledži (ACG) poolt täiskasvanute Crohni tõve diagnoosimiseks ja raviks (2018), Briti Gastroenteroloogide Assotsiatsiooni (2019), Haavandilise koliidi uuringute ühingu poolt tunnustatakse seda keskmise ja raskekujuliste CD-de esmase baasiliseks raviks mõeldud esimese ja teise rea teraapiana. Crohni tõbi (ECCO).

Praegu on kogemusi ustekinumabravi saavate patsientide juhtimises tegelikkuses. Hiljuti avaldatud süstemaatiline ülevaade koos metaanalüüsiga koondas 1450 patsiendil 13 vaatlusuuringu tulemused (keskmiselt oli TNF inhibiitoreid varem kasutanud üle 90% patsientidest). Vaatlusuuringute koondatud andmete kohaselt oli ustekinumabiga ravi esilekutsumisperioodil (8-16 nädalat) kliinilise vastuse ja kliinilise remissiooni saavutamine 56% (95% usaldusvahemik (CI) 43-68; vahemik 16-94%; I2 = 94). %) ja 34% (95% CI 25–45; vahemik 15–58%; I2 = 90%). Hooldusravi tulemuste kombineeritud hindamine, mis viidi läbi sõltuvalt uuringust 24–52 nädala jooksul, näitas kliinilise vastuse, kliinilise remissiooni, endoskoopilise vastuse ja remissiooni saavutamist - vastavalt 62, 40, 56 ja 19%. Induktiivse ravimi manustamisele reageerinud patsientidel oli ravivastuse langus madal, 13% (95% CI 8-20; vahemik: 4-27%; I2 = 83%). Need andmed korreleeruvad UNITI programmi kliiniliste uuringute tulemustega [15, 20].

Ustekinumabi hea ohutusprofiil on tegelikkuses tõestatud madala kõrvaltoimete, nakkuste / infusioonireaktsioonide taseme korral. Nakkuslike komplikatsioonide esinemissagedus oli madal ja võrreldav prognoositavas PSOLARi vaatlusregistris registreeritava tasemega (12 000 psoriaasiga patsienti). Ustekinumabi ohutusprofiil on parem kui infliksimabi, adalimumabi, etanertsepti ja immunosupressantide korral. PSOLARi registri andmetel on ustekinumabiga ravi ajal raskete infektsioonide esinemissagedus kõige madalam võrreldes teiste BA-dega: 0,93 100 patsiendiaasta kohta [19, 20]. Sarnast suundumust täheldati selles registris psoriaasi ja IBD kombinatsiooniga patsientide alarühma analüüsimisel. Siiski tuleb meeles pidada, et psoriaasiga patsientide ohutusandmeid ei tule tingimata ekstrapoleerida CD-ga patsientidele, kuna esimesel juhul kasutatakse tavaliselt väiksemate annuste ravi..

Värskes metaanalüüsis võrreldi tuberkuloosi taasaktiveerimise esinemissagedust ustekinumabi ja erinevate TNF-i vastaste ravimitega II ja III faasi kliinilistes uuringutes reumatoidartriidi, anküloseeriva spondüliidi, psoriaasi, psoriaatilise artriidi, CD ja haavandilise koliidiga patsientidel. Tüsistuste määr oli ustekinumabiga ravitud patsientidel oluliselt madalam [21]. Psoriaasiga patsientide viiest ustekinumabi kliinilisest uuringust kogutud andmed ei näidanud latentse tuberkuloosi taasaktiveerumist ustekinumabiga [22].

Seega on ustekinumab näidanud kõrget efektiivsust ja ohutust ravimina remissiooni esilekutsumiseks ja säilitamiseks mõõduka ja raske CD-ga patsientidel pärast TNF-alfa-blokaatorite või traditsiooniliste immunosupressantidega ravi ebaefektiivsust. Meie riigis pole ustekinumabi efektiivsust CD-ravi teises reas seni kirjeldatud. Meie kliiniline vaatlus on üks esimesi kodumaises praktikas, mis näitab ustekinumabi kasutamise võimalust koos teiste GIBP-de ebaefektiivsusega.

Patsient V., kes sündis 1998. aastal, 2013. aasta detsembris, täheldas kehatemperatuuri tõusu kuni 39 ° C katarraalsete nähtuste puudumisel. Palaviku ebaselge geneetilise seisundi tõttu tehti naine läbivaatus ja ravi Laste Linna Kliinilises Haiglas nr 13 N.F. Filatov. Uurimisel välistati palaviku nakkav genees. Patsienti hakkasid häirima aga vere ja limaga segatud vedelad väljaheited kuni 6-8 korda päevas. Jaanuaris 2014 lubati patsient edasiseks uurimiseks Izmailovo lastelinna kliinilisse haiglasse. Kolonoskoopia ajal selgus jämesooles esinevad erosioonilised ja hemorraagilised muutused. Kehtestati haavandilise koliidi diagnoos ja määrati ravi mesalasiiniga 3 g päevas. Teraapia taustal oli positiivne trend - regulaarsed roojamised, kaks kuni kolm korda päevas, ilma vere ja limata. Kuid muutuste tõttu kliinilistes ja biokeemilistes vereanalüüsides (hemoglobiin - 101 g / l, leukotsüüdid - 14,2 × 109 / l, torkivad neutrofiilid - 12%, erütrotsüütide settekiirus (ESR) - 35 mm / h, C-reaktiivne valk (CRP) - 101,9 mg / l, seerumi raud - 1,6 μm / l, ferritiin - 6 μg / l, üldvalk - 58 g / l, albumiin - 28,5 g / l) 2014. aasta septembris Patsient lubati Moskva terviseosakonna Morozovi lastelinna kliinilise haigla 12. gastroenteroloogia osakonda videokapsli endoskoopia jaoks.

Uuring paljastas mitmed haavandilised hemorraagilised muutused jejunumis, soole- ja jämesooles, mis võimaldas diagnoosida CD jejunumi, iileumi ja jämesoole kahjustustega, kroonilise korduva raske kõrge aktiivsuse kuluga. Hüpoproteineemia, hüpoalbumineemia, rauavaegusaneemia.

Vastavalt üldtunnustatud soovitustele viidi läbi ravi: prednisoloon 60 mg / päevas, asatiopriin 100 mg / päevas, sulfasalasiin 3 g / päevas, kohalik ravi (mikroklüsterid deksametasooniga 4 mg). Teraapia taustal märgiti regulaarset roojamist - üks kord päevas ilma vere ja limata. Kolm kuud pärast prednisooni ärajätmist toimus taas haiguse ägenemine - verega segatud lahtised väljaheited kuni kümme korda päevas. Haigust komplitseeris taas hüpoalbumineemia, rauavaegusaneemia.

Teostatud CT enterograafia: CT pilt vastab peensoole ja iileumi I - II etapi CD-le. Mesenteriaalne lümfadenopaatia. Jätkati ravi glükokortikosteroididega, jätkati ravi immunosupressantidega, viidi läbi vee-elektrolüütide ja valgu-energia häirete korrigeerimine.

Suure aktiivsuse ja hormoonsõltuvuse moodustumise tõttu alustati 2015. aastal BAI-de antitsütokiiniravi infliksimabiga vastavalt standardskeemile 5 mg / kg. Patsient jätkas asatiopriini 100 mg / päevas kasutamist. Teraapia ajal saavutati haiguse kliiniline ja endoskoopiline remissioon.

Juulis 2015 viidi läbi kontrollkolonoskoopia: pimeda, üleneva käärsoole ja distaalse sigmoidse käärsoole limaskest oli fokaalne hüperemiline. Veresoonte muster on silutud. Normaalse kõrgusega voldid. Ülejäänud lõikude limaskest on roosa, sile, läikiv. Vaskulaarset mustrit tugevdatakse ja ehitatakse uuesti üles. Määratakse kuni 0,3 cm läbimõõduga üksikud pseudo-polüpoossed kasvud. Kontaktverejooks puudub.

Aastatel 2015 kuni 2017 tundis patsient infliksimabi ja immunosupressantide kombinatsiooniravi taustal rahuldavat seisundit. Kuid 2017. aasta detsembris ilmusid vere ja limaga segatud lahtised väljaheited kuni 4-6 korda päevas. Viidi läbi infliksimabravi optimeerimine - ravimi manustamine annuses 5 mg / kg kehakaalu kohta iga nelja nädala järel. Vaatamata optimeeritud ravile püsis kuue kuu jooksul lahtine väljaheide kuni neli korda päevas vere ja lima segamini. Infliksimabi teisese ebaefektiivsuse tõttu viidi patsient üle teisele GIBP-le - tsertolizumabi pegoolile. Ravi taustal täheldati positiivset dünaamikat: kõhuvalu vähenes, väljaheide kolm kuni neli korda päevas, vere hulk väljaheites vähenes.

Kontroll-ileokolonoskoopia, dateeritud 28. jaanuaril 2018: niudesooli, põiki käärsoole ja sigmoidse käärsoole limaskest on eredalt hüperemiline, järsult turses. Vaskulaarne muster puudub. Mädane lima ja veri valendikus. Määratakse mitu polügoonse kujuga drenaaži haavandilisi defekte, mõned neist hõivavad 1/3 soolestiku ümbermõõdust. Märgitakse rasket kontaktverejooksu. Nende osakondade valendik on ödeemi tõttu ahenenud. Ülejäänud käärsoole limaskest on roosa, sile, läikiv, mõõduka hüperemia ja tõusuteel olevate voldide kõrgusel esineva tursega. Vaskulaarne muster on eristatav. Limaskesta ümmargused voldid keskmise suurusega. Soolestiku seinad on elastsed. Säilitatakse sooletoon. Järeldus: CD, kõrge põletikuline aktiivsus.

Kõhuõõne röntgenikiirgus näitas peensoole vedeliku taset. Peensoole obstruktsioon.

2. veebruari 2018. aasta ultraheliuuring (ultraheli) paljastas peensoole obstruktsiooni kajanähud, jejunumi ja iileumi põletikulised muutused, koe põletikuline infiltratsioon, väike kogus vaba vedelikku interloop-ruumis (joonis 1).

Seoses ilmnenud ägeda soole obstruktsiooniga hospitaliseeriti patsient koloproktoloogia osakonda, kus konservatiivse ravi taustal oli võimalik lahendada peensoole obstruktsiooni nähtusi..

Jätkuva tsertolumumab pegooliga ravi taustal püsisid mõõdukas kõhuvalu tooli ees, ilma vereringeta lahtised väljaheited kuni 4-6 korda päevas ilma olulise dünaamikata. Võttes arvesse CD jätkuvat aktiivsust ja kahe TNF-alfa inhibiitori ebaefektiivsust, alustati ravi intravenoosselt manustatavate glükokortikosteroididega 120 mg / kg, jätkati ravi immunosupressantidega ja otsustati välja kirjutada GBP erineva toimemehhanismiga vedolizumabil vastavalt heakskiidetud skeemile..

Teraapia (2018–2019) taustal täheldati nõrgalt positiivset suundumust: mõõdukas valu kõhus enne väljaheite püsimist, lahtised väljaheited kuni neli kuni viis korda päevas triibusid verega. Enne vedolizumabravi alustamist ilmnesid vereanalüüsides järgmised muutused. Üldine kliiniline vereanalüüs (CBC): hemoglobiin - 98 g / g, leukotsüüdid - 14,2 × 109 / l, torkivad neutrofiilid - 12%, ESR - 45 mm / h. Biokeemiline vereanalüüs: CRP - 51,8 mg / l, seerumi raud - 3,6 μm / l, ferritiin - 18 μg / l, üldvalk - 60 g / l, albumiin - 29,5 g / l. Fekaalse kalprotektiini tase on üle 1800 μg / g. Vedolizumabravi taustal toimuva dünaamika korral (pärast ravi optimeerimist) näitas OAC: hemoglobiini - 104–108 g / l, leukotsüüte - 9,9–8,3 × 109 / l, torkavaid neutrofiile - 8–10%, ESR - 25– 35 mm / h Biokeemiline vereanalüüs: CRP - 22,0–14,9 mg / l, seerumi raud - 6,5–7,3 mikronit / l, ferritiin - 23–44 μg / l, üldvalk - 60–62 g / l, albumiin - 30,0–31,5 g / l. Fekaalse kalprotektiini tase - 1200–900 mcg / g.

2020. aasta veebruaris lubati patsient I-nimelise Moskva kliinilise teadusliku ja praktilise keskuse põletikuliste soolehaiguste ravi osakonda. A.S. Loginova kaebustega lima segatud lahtise väljaheite kohta kuni viis korda päevas, puhitus, üldine nõrkus, temperatuuri tõus õhtutundidel kuni 37,4 ° C. UAC: hemoglobiin - 98 g / l, leukotsüüdid - 18,3 × 109 / l, torkivad neutrofiilid - 13%, ESR - 45 mm / h. Biokeemiline vereanalüüs: CRP - 94,9 mg / L, seerumi raud - 1,3 μm / L, ferritiin - 4 μg / L, üldvalk - 52 g / L, albumiin - 24,5 g / L. Fekaalse kalprotektiini tase on üle 1800 μg / g.

Ultraheli alates 7. veebruarist 2020: terminaalses iileumis visualiseeritakse kuni 8 mm paksused tursed seinad (norm on kuni 2–4 mm), seina paksuses ei ole diferentseerumist kihtideks (väljendunud ödeem), hüperehoolseid kandjaid (haavandilised defektid). Parandatakse sooleseina vaskularisatsiooni värvi Doppleri kaardistamisega. Kliirens on kitsendatud. Soolestiku ümber - tselluloosi põletikuline infiltratsioon silmuste vahel väikese koguse vedelikuga (joonis 2).

Viidi läbi meditsiiniline teraapia: valgu-, energia- ja vee-elektrolüütide häirete korrigeerimine, spasmolüütiline ravi, 390 mg ravimi ustekinumabi infusioon intravenoosselt. Varaseid ja hiliseid tüsistusi ei tuvastatud.

Kontroll-uuring tehti kaheksa nädala pärast. Subjektiivselt märkis patsient üldise heaolu olulist paranemist: valu sündroomi leevendamist, temperatuuri normaliseerumist, nõrkuse vähenemist. UAC: leukotsüüdid - 8,0 × 109 / l, torkivad neutrofiilid - 4%, ESR - 15 mm / h. Biokeemiline vereanalüüs: CRP - 6,9 mg / L, seerumi raud - 10,3 μm / L, ferritiin - 44 μg / L, üldvalk - 66 g / L, albumiin - 33,5 g / L. Fekaalse kalprotektiini tase - 200 μg / g.

Ultraheli 7. aprillil 2020: peensoole seinad ei ole paksenenud (2 mm), kihtideks eristamine on selge, struktuuri ei muudeta (joonis 3).

See kliiniline vaatlus näitab CD-ga patsientide ravimise raskusi ning ka kaasaegsete ravimitega immunobioloogilise ravi paljulubavaid võimalusi. Vaatamata soovitatava algoritmi [2] kohaselt läbi viidud ravimteraapia kogumahule võib mõnede BA-de efektiivsus aja jooksul väheneda. BA uuesti väljakirjutamine sarnase (anti-TNF-alfa) ja isegi erineva (anti-alfa-4-beeta-7-integriini) toimemehhanismiga on vähem efektiivne kui ravimi esimene väljakirjutamine. Sellest hoolimata oli progresseeruva ja raskesti kontrollitava CD kuluga kliinilisel juhul ustekinumabi kasutamine efektiivne, mis kinnitas selle kasutamise võimalust anti-TNF-alfa ja anti-alfa-4-beeta-7-integriini ravimite suhtes resistentsuse korral..

CD-ravi kaasaegsel kontseptsioonil põhinev lähenemisviis [15] võimaldab ustekinumabi pidada ravimiks, mida saab kasutada juhul, kui haiguse alternatiivne ravi on ebaefektiivne. Samal ajal, võttes arvesse kliiniliste ja vaatlusuuringute andmeid ning kogutud kogemusi ravimi kasutamisest teistes terapeutilistes valdkondades, võib ustekinumab olla paljulubav alternatiiv mõõduka CD-ga patsientide raviks juhul, kui põhiteraapia on ebaefektiivne või talumatu. Eriti atraktiivne on ravimi kasutamine pikaajalise efektiivsuse ja jätkusuutliku ravitulemuse saavutamiseks patsientidel, kellel on kõrge nakkuslike tüsistuste oht, kellel on olulised kaasnevad haigused (südamepuudulikkuse III-IV klass, diabeet, demüeliniseerivad haigused), CD-ga sooleväliste ilmingutega, noortel patsientidel ja kaasnevad immuunpõletikulised haigused [23–25]. Samal ajal tuleks jätkata kodumaiseid uuringuid, mille eesmärk on laiendada ustekinumabi kasutamist CD-s nii BA-de esimeses kui ka teises ravis ning tulemused tuleks avaldada ja kasutada haiguse ravimise taktikat käsitlevate otsuste tegemisel..

Cochrane

Vaatasime üle uuringud, milles anti-TNF-i ravimite (adalimumab, sertolizumab-pegol, etanertsept, golimumab ja infliksimab) annust vähendati või ravi lõpetati reumatoidartriidiga (RA) põdevatel inimestel, kes kasutasid anti-TNF-i ravimeid ja kes said hästi hakkama. Pärast kõigi asjakohaste uuringute süstemaatilist otsimist kuni 2013. aasta septembrini leidsime seitse 1203 osalejaga uuringut. Uuringu kestus oli 24 nädalat kuni 18 kuud.

Mis on reumatoidartriit? Miks lõpetada anti-TNF ravimite kasutamine või vähendada nende annust?

Kui teil on reumatoidartriit (RA), ründab teie immuunsussüsteem, mis tavaliselt võitleb infektsiooni vastu, teie liigeste limaskesta. See muudab teie liigesed turseks, kangeks (jäigaks) ja valulikuks. Tavaliselt mõjutavad esimesena käte ja jalgade väikesed liigesed. RA-d peetakse praegu ravimatuks haiguseks, seetõttu on ravi eesmärk valu ja jäikuse vähendamine, liikumise parandamine ja liigesekahjustuste ennetamine..

TNF-vastased ained on RA bioloogilised ained. Need vähendavad RA kaebusi, vähendades põletikku liigestes, ja need vähendavad liigesekahjustusi, mida tõendavad radiograafilised muutused. Kui haiguse aktiivsus on madal, võib annuse vähendamine või TNF-vastaste ravimite kasutamise lõpetamine vähendada annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid ja ravikulusid..

Andmed olid kättesaadavad ainult kahe TNF-vastase aine kohta.

- Inimestel, kes said väiksemat annust etanertsepti, ei suurenenud haiguse aktiivsus võrreldes inimestega, kes jätkasid etanertsepti kasutamist (mõõduka kvaliteediga tõendid).

- Inimestel, kes lõpetasid adalimumabi saamise, suurenes haiguse aktiivsus 0,6 ühikut 0,9 kuni 8 skaalal, võrreldes inimestega, kes jätkasid adalimumabi kasutamist (madala kvaliteediga tõendid).

- Inimestel, kes lõpetasid etanertsepti kasutamise, suurenes haiguse aktiivsus 1,1 ühiku võrra 0,9 kuni 8, võrreldes inimestega, kes jätkasid etanertsepti kasutamist (mõõduka kvaliteediga tõendid).

- Inimestel, kes üritasid adalimumabi või etanertsepti annust järk-järgult vähendada, tõusis haiguse aktiivsus 0,5 ühiku võrra 0,9 kuni 8, võrreldes inimestega, kes jätkasid adalimumabi või etanertsepti kasutamist (madala kvaliteediga tõendid).

- Pärast etanertsepti annuse vähendamist 50 mg-ga nädalas vähenes RA remissioonil 91 inimese kohta 1000 inimese kohta vähem (absoluutne erinevus 9%; madala kvaliteediga tõendid).

- Pärast adalimumabi või etanertsepti peatamist oli RA remissioonis 413 inimest 1000 inimese kohta (vähem), võrreldes adalimumabi või etanertsepti jätkamisega (absoluutne erinevus 40%; väga madala kvaliteediga tõendid).

- Puudusid uuringud, mis uuriksid, kuidas järk-järguline anti-TNF annuse vähendamine mõjutab RA remissiooni..

- Inimestel, kes said vähendatud annusega etanertsepti, oli vähem kui ühe ühikuga radiograafidel liigeskahjustusi skaalal 0–448 rohkem kui inimestel, kes jätkasid etanertsepti saamist (muutused olid vähe või üldse mitte) (mõõduka kvaliteediga tõendid).

- Inimestel, kes lõpetasid etanertsepti kasutamise, oli rindkere röntgenogrammidel skaalal 0 kuni 448 vähem liigesekahjustusi kui inimestel, kes jätkasid etanertsepti kasutamist (muutused olid vähe või üldse mitte) (mõõdukad kvaliteedinäitajad).

- Puudusid uuringud, mis vaatleksid, kuidas anti-TNF annuse järk-järguline vähendamine mõjutaks liigesekahjustusi radiograafidel.

- Inimestel, kes said väiksemat annust etanertsepti, ei halvenenud funktsioon võrreldes inimestega, kes jätkasid etanertsepti kasutamist (mõõduka kvaliteediga tõendid).

- Inimestel, kes lõpetasid etanertsepti võtmise, suurenes skaalal 0–3 0,3 tõus, võrreldes inimestega, kes jätkasid etanertsepti kasutamist (mõõduka kvaliteediga tõendid).

- Inimestel, kes üritasid adalimumabi või etanertsepti annust järk-järgult vähendada, ei olnud funktsiooni halvenemist võrreldes inimestega, kes jätkasid adalimumabi või etanertsepti kasutamist (madala kvaliteediga tõendid).

- Inimestel, kelle etanertsepti annus oli vähenenud, oli vähem kõrvaltoimeid kui inimestel, kes jätkasid etanertsepti kasutamist, kuid see võis juhtuda juhuslikult (mõõduka kvaliteediga tõendid).

- Inimestel, kelle etanertsepti annus oli vähenenud, lõpetasid kõrvaltoimete tõttu uuringu vähem (katkestasid) kui inimesed, kes jätkasid etanertsepti kasutamist, kuid see võis juhtuda juhuslikult (mõõduka kvaliteediga tõendid).

- Inimestel, kes lõpetasid etanertsepti kasutamise, oli rohkem kõrvaltoimeid kui neil, kes jätkasid etanertsepti kasutamist, kuid see võis juhtuda juhuslikult (mõõduka kvaliteediga tõendid).

- Inimesed, kes lõpetasid etanertsepti võtmise, katkestasid uuringu kõrvaltoimete tõttu vähem kui inimesed, kes jätkasid etanertsepti kasutamist, kuid see võis juhtuda juhuslikult (mõõduka kvaliteediga tõendid).

- Puuduvad uuringud, mis käsitleksid kõrvaltoimeid inimestel, kes üritasid anti-TNF annust järk-järgult vähendada.

Võime järeldada peamiselt mõõduka kvaliteediga tõendite põhjal, et etanertsepti annuse (mitte haiguse aktiivsusest juhinduva) vähendamine 50–25 mg-ni nädalas, vähemalt pärast 3–12 kuud madalat haiguse aktiivsust, näib olevat sama tõhus. samuti standarddoosi jätkamine seoses haiguse aktiivsuse ja funktsionaalsete tulemustega, ehkki annuse vähendamine kutsub esile minimaalsed ja kliiniliselt ebaolulised erinevused retrogenogrammi muutuste kulgemises. Adalimumabi ja etanertsepti kasutamise lõpetamine (ka ilma haiguse aktiivsusega kohanemiseta) on halvem kui ravi jätkamine seoses haiguse aktiivsuse, radioloogiliste tulemuste ja talitlusega. Adalimumabi ja etanertsepti annuse järkjärguline vähendamine, lähtudes haiguse aktiivsusest, näib olevat haiguse aktiivsuse osas pisut halvem kui ravi jätkamine, funktsioonis erinevus puudub. Ainsas seda võrdlust uurinud uuringus osales siiski vähem (ennustatud suhtes) osalejaid.

Selle ülevaate ettevaatusabinõuna võib öelda, et olemasolevad andmed on piiratud. Lisaks piirab uuringute ja mitteoptimaalsete valikuvõimaluste heterogeensus (heterogeensus) (sealhulgas doosi vähendamist ja ravi lõpetamist haiguse aktiivsuse alusel ning ülesehituse kasutamist paremuse hindamiseks) võimalust teha kindlaid järeldusi. Üheski kaasatud uuringus ei hinnatud ravi pikaajalist ohutust ja maksumust, ehkki need tegurid on konkreetsed põhjused, miks arstid kaaluvad annuse vähendamist või anti-TNF-ravimite kasutamise lõpetamist.

Tulevased uuringud peaksid hõlmama ka muid TNF-vastaseid aineid; haiguse aktiivsuse, funktsiooni ja radioloogiliste tulemuste hindamine pärast pikaajalist jälgimist; ning pikaajalise ohutuse, kulutasuvuse ja ennustajate hindamine doosi vähendamise edukaks tiitrimiseks (tagasi-tiitrimine). Samuti võimaldaks valideeritud ägenemiskriteeriumi, madalama astme kujunduse ja haiguse aktiivsuse suunamine kindla annuse vähendamise või ravi katkestamise asemel teadlastel uuringutulemusi paremini tõlgendada ja kliinilise praktika jaoks teavet sünteesida..

TNF-vastased ained (tuumorinekroosifaktori inhibiitorid, TNF) on efektiivsed reumatoidartriidiga (RA) patsientidel, kuid nende kasutamine on seotud (annusest sõltuvate) kõrvaltoimetega ja suurte kuludega. Ületöötuse vältimiseks on mitme uuringuga hinnatud tiitrimise efektiivsust annuse vähendamisega võrreldes standarddoosi jätkamisega..

Hinnake tiitrimise eeliseid ja kahjusid TNF-vastaste ravimite (adalimumab, sertolizumab pegol, etanertsept, golimumab, infliksimab) annuse vähendamisega (annuse vähendamine, katkestamine või järkjärguline vähendamine, lähtudes haiguse aktiivsusest) haiguse aktiivsuse, toimimise, kulude, ohutuse ja ohutuse osas. liigesekahjustuse raskus radiograafidel, võrreldes tavapärase raviga, RA ja vähese aktiivsusega patsientidel.

Otsisime Cochrane'i kontrollitud uuringute keskregistrist (CENTRAL) 8. väljaanne 2013; Ovid MEDLINE (1946 - 8. september 2013); EMBASE (1947 - 8. september 2013); Science Citation Index (teaduse veeb); Ameerika Reumatoloogiakolledži (2005–2012) ja Euroopa Reumavastase Liiga (2005–2013) konverentsitööd. Võtsime ühendust seitsme lisatud uuringu autoritega, et küsida nende uuringute kohta lisateavet; neist vastas viis.

Randomiseeritud kontrollitud uuringud (RCT) ja kontrollitud kliinilised uuringud (CCT), milles võrreldi TNF-vastaste ravimite (adalimumab, sertolizumab pegol, etanertsept, golimumab, infliksimab) annuse vähendamise (annuse vähendamine, katkestamine, järkjärguline annuse vähendamine haiguse aktiivsuse põhjal) tiitrimist. tavalise raviga / ilma tiitrimiseta, vähendades annust RA ja vähese aktiivsusega patsientidel.

Kaks ülevaateautorit valisid iseseisvalt uuringud, hindasid eelarvamuste riski ja kaotasid andmed.

Kaasa võeti kuus RCT-d ja üks CCT (kokku 1203 osalejat), mis teatasid tiitrimisest vähendatud anti-TNF annusega. Kolm uuringut (559 osalejat) teatasid anti-TNF-i annuse vähenemisest võrreldes jätkuva anti-TNF-iga (samas annuses). Viis uuringut (732 osalejat) teatasid anti-TNF-i kasutamise lõpetamisest võrreldes jätkuva anti-TNF-i katkestamisega (kahes uuringus hinnati nii anti-TNF-i katkestamist kui ka annuse vähendamist) ja ühes uuringus hinnati anti-TNF-i annuse järkjärgulist vähendamist, mis põhineb haiguse aktiivsus (137 osalejat). Need uuringud hõlmavad ainult adalimumabi ja etanertsepti; muude TNF-vastaste ainete kohta kontrollitud andmed puuduvad. Täistekstis oli saadaval kaks uurimust; ühte hinnati madalaks eelarvamusriskiks ja teist kõrgeks. Viis uuringut olid saadaval ainult ühe või mitme kokkuvõttena (kokkuvõttena). Kuna nendes kokkuvõtetes oli andmeid vähe, oli eelarvamuse oht ebaselge. Uuringute kliiniline heterogeensus oli kõrge.

Anti-TNF annuse vähendamine (ainult etanertsepti andmed) ei näidanud statistiliselt ega kliiniliselt olulist erinevust 28 liigese haiguse aktiivsuse hindamisel (DAS28) (erinevus keskmises (SD) 0,10, 95% usaldusvahemik (CI) -0,11 kuni 0,31) (skaala 0,9 kuni 8; kõrge väärtus näitab haiguse aktiivsuse halvenemist). Jätkuva madala haiguse aktiivsusega osalejate osakaal oli pisut madalam nende hulgas, kes said vähendatud annuseid anti-TNF-i aineid (riskisuhe (RR) 0,87, 95% CI 0,78 kuni 0,98, erinevus absoluutariskides (APP) ) üheksa%). Radiograafiline tulemus oli pisut halvem, kuid mitte kliiniliselt oluline, võrreldes jätkuva anti-TNF-raviga (HR 0,11, 95% CI 0,08 kuni 0,14) (skaala 0 kuni 448; kõrge skoor näitab rohkem liigesekahjustus). Funktsioon ei olnud statistiliselt erinev TNF-i vastase annuse vähendamise ja jätkamise (sama annuse korral) vahel (HR 0,10, 95% CI 0,00 kuni 0,20) (skaala 0 kuni 3; kõrge väärtus näitab kehvemat funktsioneerimist) ). TNF-vastase ravi jätkamine pärast ebaõnnestumist annuse vähendamisega näitas haiguse püsiva ägenemise 5% -list riski. Andmed tõsiste kõrvaltoimete (SAE) (RR 0,58, 95% CI 0,23–1,45, APP –2%) ja kõrvaltoimetest põhjustatud väljalangemiste arvu kohta (RR 0,57, 95%) CI 0,17 kuni 1,92, APP - 1%) olid ebaselged. Enamik tulemusi põhines mõõduka kvaliteediga tõenditel.

Osalejatel, kes katkestasid anti-TNF (adalimumabi ja etanertsepti andmed), oli keskmisest kõrgem DAS28 (DAS28-erütrotsüütide settimise määr (ESR): HR 1,10, 95% CI 0,86–1,34) ja DAS28-C- reaktiivne valk (CRP): HR 0,57 95% CI -0,09 kuni 1,23) ja jääb väiksema tõenäosusega madala aktiivsuse seisundisse (RR 0,43, 95% CI 0,27 kuni 0,68, APP 40%) ). Lisaks on radioaktiivsed ja funktsionaalsed tulemused halvemad pärast anti-TNF-i katkestamist (vastavalt 0,66, 95% CI 0,63 kuni 0,69 ja HR 0,30, 95% CI 0,19 kuni 0,41). Andmed SAE-de (RR 1,26, 95% CI 0,61 kuni 2,63, RR 2%) ja AE-st väljalangenute arvu kohta (RR 0,72; 95% CI 0,23 kuni 2,24, RR - 1%) olid ebaselged. Enamik tulemusi põhines mõõduka kvaliteediga tõenditel.

Ühes uuringus, milles võrreldi anti-TNF annuse järkjärgulist vähendamist haiguse aktiivsuse põhjal (andmed adalimumabi ja etanertsepti kohta), ei leitud statistiliselt olulisi erinevusi funktsionaalsetes tulemustes (HR 0,20, 95% CI -0,02 kuni 0,42). Uuringu lõpus anti-TNF annuse järkjärgulise vähendamisega osalejatel leiti märkimisväärselt kõrgemat haiguse keskmist aktiivsust (HR 0,50, 95% CI 0,11 kuni 0,89). Selle kohtuprotsessi täistekst polnud selle ülevaate jaoks saadaval. Muudest olulistest (olulistest) tulemustest ei teatatud. Kõik tulemused põhinesid madala kvaliteediga tõenditel.

LiveInternetLiveInternet

-Sildid

-Kategooriad

  • 2. 3. 4. 5. uudised Sergei Blinovilt (1214)
  • Töömaterjalid (1) (71)
  • Teade (60)
  • Postitused Olga Blinova (59)
  • Töödokumendid 2 (53)
  • Postitused Olga Blinova 04 (52)
  • Riik ja maailm (52)
  • Töömaterjalid (52)
  • Turism (51)
  • Postitused Olga Blinova 02 (51)
  • Vene kultuur (50)
  • Postitused Olga Blinova 05 (50)
  • Postitused Olga Blinova 03 (50)
  • Postitused Olga Blinova 01 (50)
  • Poliitika (50)
  • Meistrite laat (49)
  • Soovib sõpradele (44)
  • Poliitika 01 (42)
  • Teadus ja elu (38)
  • Filmilindid (32)
  • Traditsiooniline meditsiin (31)
  • Tourizi 01 (30)
  • Saladused, mõistatused, faktid (25)
  • Minu luulepäevik (20)
  • "Raudne uudis" (19)
  • Ajalugu (16)
  • 1. 5.econet (13)
  • 2. Metsik maailm (13)
  • Vahepala (12)
  • Riigis ja maailmas 01 (11)
  • Päevik (10)
  • ekola 02 (8)
  • 4. Raadiolavastused Minu maailmast (7)
  • Töömaterjalid 01 (6)
  • Kodumaa - RU (4)
  • Meistrite laat 01 (4)
  • MAMM (4)
  • Helistaja ID (3)
  • Veebipõhine raamatukogu (read24.ru) (2)
  • Albany Föderatsiooni president (2)
  • Loovuse seemned (2)
  • Kultuur.RF (1) (1)
  • Ole ilus 01 (1)
  • Religioon (1)
  • Hobo haldjate raamatukogu (1)
  • 1. Teave (911)
  • 1. Nikolai Starikovi (219) ajaveeb
  • 1. SoftMixer (156)
  • . ekola (122)
  • 1. Sõprade postitused (102)
  • 1. külv (75)
  • 1. Sõprade postitused 02 (53)
  • 1. ZSerials.TV (52)
  • SoftMixer 01 (51)
  • ekola 01 (50)
  • 1. 1. Yandex. ru (50)
  • 1. Sõprade postitused 01 (23)
  • 1. 1. Nikolai Starikovi (518) ajaveeb
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog/ 01 (51)
  • 1. 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog/ (51)
  • 1.https: //nstarikov.ru/blog/ (51)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/ 06 (50)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/ 05 (50)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog/ 04 (50)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog/ 03 (50)
  • 1.1. https://nstarikov.ru/blog/ 02 (50)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog/ (50)
  • 1. 1.https: //nstarukov.ru/blog 07 (48)
  • 1. 1.https: //nstarikov.ru/blog 08 (14)
  • 1. 4. luule (284)
  • 1. 4. luule 03 (34)
  • Lõikelaud 01 (28)
  • Aleksei Klimenko (25)
  • Irina Tšerkasova (16)
  • Arkadi Lukjanov (14)
  • Irina Samarina - labürint (12)
  • Larisa Gavrilova (10)
  • Hieromonk Rooma (9)
  • Aleksander Galich (8)
  • Nika Gere (6)
  • Nika Navi (6)
  • Tamara Nesterova (6)
  • Inna Snegina (6)
  • Sofia Parnok (5)
  • Olya Nikitina (5)
  • Julia Vikhareva (5)
  • Olga Domozhirova (4)
  • Darena Hale (4)
  • Marina Belokopytova (4)
  • Klaassuits (4)
  • Olga Berggolts (4)
  • Rina Nael (3)
  • George Rodd (3)
  • Cheryl Fann (3)
  • Larisa Miller (3)
  • Vladimir Listomirov (3)
  • Vladimir Mihheishin (3)
  • Galina Shchelkinskaya (3)
  • Sergei Gracev (3)
  • Ivan Ternov (3)
  • Alevtina Fedorova (3)
  • Galina Koloskova (3)
  • Gilles de Rais (3)
  • Svetlana Kozlova - Bortnitskaja (2)
  • Veronica Tushnova (2)
  • Anna Rtischeva 2 (2)
  • Larisa Fedosova (1)
  • Greta Stefanesa (1)
  • 3. Psühholoogia (159)
  • Psühholoog-i-I (77)
  • Eneseareng (46)
  • 1. 4. Elu NSV Liidus (150)
  • 1. 4. Elu NSV Liidus 04 (50)
  • 1. 4. Elu NSV Liidus 05 (27)
  • 1. SoftMuxer 02 (144)
  • 1. SoftMixer 03 (50)
  • 1. SoftMixer 04 (44)
  • 4. Videod (133)
  • Telesari (45)
  • 2. Metsik loodus (4)
  • 1. 4. Heliteek (131)
  • 1. 4. Heliteek 01 (50)
  • 1. 4. Heliteek 02 (30)
  • 1. Teseni maailm (125)
  • 5. Programmid (99)
  • Praegune programmid (53)
  • Populaarne tarkvara (23)
  • Praegune programm 01 (20)
  • 1.emosurf (92)
  • 1.emosurf 01 (42)
  • 4. Raamatud (92)
  • Õppekirjandus (26)
  • Lasteraamatud (8)
  • Arvutid (7)
  • Parandusraamat (3)
  • 5. Hydepark (89)
  • Maxpark (21)
  • 1. Õhutõrje ja kodumaa (86)
  • 4. YouTube (76)
  • YouTube 01 (26)
  • raamatuklubi (66)
  • 3. Ilu ja tervis (61)
  • Ilu ja tervis 01 (17)
  • Pildid (61)
  • 1. 4. luule 02 (58)
  • Huvitavad faktid (58)
  • 1. 4. piisonid (56)
  • 1. 4. Bison 01 (7)
  • 2. Kõrvad. käpad. saba (56)
  • 2. Kõrvad, käpad, saba 01 (8)
  • 1. 3. Meditsiin (54)
  • Heliraamatud (53)
  • Lõikelaud (52)
  • 1. 5. Õigusnõustamine veebis (51)
  • Meditsiin 03 (51)
  • 1. 4. Elu NSV Liidus 01 (51)
  • Juriidiline haridusprogramm (51)
  • 4. Huumor iga päev (50)
  • 1. 4. Elu NSV Liidus 02 (50)
  • 1. 4. luule 01 (50)
  • 1. 4. Kasulik teave 02 (50)
  • 1. 4. Kasulik teave 01 (50)
  • 1. 4. Elu NSV Liidus 03 (49)
  • Meditsiin 01 (49)
  • Artiklid (49)
  • Toidu retseptid (48)
  • 4. Müstika elus (47)
  • 1. Tesini maailm 01 (46)
  • 1. 4. Geneetika mõistatused (45)
  • Meditsiin 02 (45)
  • 1. Sokolniki (44)
  • Natalja Savelyeva kirjandussalong (2)
  • 1. 1. Yandex.ru 01 (41)
  • 5. "Komsomolskaja Pravda" uudised (39)
  • Sokolniki park (39)
  • Õhutõrje + kodumaa (36)
  • Lemmikud (36)
  • 4. Dokumentaalfilm (29)
  • 1. Loovuse nautimine (28)
  • 1.ussrlife.blogspot.ru (26)
  • Koerte sotsiaalne võrgustik (26)
  • Veterinaarportaal pets-help.ru (1)
  • 1. SoftMixer 01 (24)
  • 4. Baba Yaga ja kõik, kõik, kõik (22)
  • 1. 4. Kasulik teave 03 (22)
  • 5. Tsivilisatsioon (22)
  • 1. 5. FB.ru (14)
  • Teadus (8)
  • TCSO "Sokolniki" (22)
  • Klubi "Õhtu Sokolniki" (2)
  • 1. 5. Sergei Sobjanini ajaveeb (19)
  • 1. 4. Kasulik teave (19)
  • Meditsiin 94 (18)
  • Armastus. Perekond. Elu (18)
  • 1. Seedoff 02 (17)
  • TorrNADO (10)
  • 1. Sõprade postitused 04 (16)
  • Heliraamatud 01 (16)
  • 1. Pehme - file.ru (16)
  • Populaarsed audioraamatud (16)
  • 1. Sergei Sobyanini ajaveeb (14)
  • Artiklite materjalid (14)
  • 1. 4. Sokolniki (13)
  • BukvoDom (12)
  • 1. külv 01 (9)
  • 1. 1.izborsk-club.ru (9)
  • Ole ilus! (üheksa)
  • 1.kino-online.tv; venemaa.tv; vseserialy.org (8)
  • 1.webtous.ru (7)
  • 1. 4. Õppige (7)
  • 3. Tervis (7)
  • 2. Roheline maja (7)
  • 1.kino - online.tv (4)
  • 4. Kultuur (4)
  • Sinilind (1)
  • 2. Loodus (4)
  • 1. 4. dr-znai.com (3)
  • 1. 4.readli.net (3)
  • 1. Sõprade postitused 03 (3)
  • 1.kino-ussr.ru (3)
  • 1. 4. Kadunud maailmad (3)
  • 1. Võrguvead (2)
  • 1.obg.kz (2)
  • Joomla (veebisaidi loomine) (2)
  • Käsitöö meistriteosed (2)
  • 1. 4. Elu NSV Liidus 04 (1)
  • 4. RuStikh (klassikute värsid) (1)
  • 1. 5. rahaline geenius (1)
  • www.novate.ru (1)
  • 1. 1.tv - kino.çlub (1)
  • 1. 4. Ole vait (1)
  • 1.mleks.com (1)
  • Geneetika mõistatused (1)
  • 1. 4. Õnne osakaal (1)
  • Naturoteraapia instituut (1)
  • Teadusuudised (1)
  • PozdraOK (0)
  • SoftMixer 02 (0)
  • 1.Sõprade postitused 01 (0)
  • 1.m. mbook.ru (0)
  • (0)

-Rakendused

  • Telesaade
  • TorrNADO - torrentide jälgija ajaveebide jaoksTORRNADO - torrentide jälgija ajaveebide jaoks
  • Akado TV Guide pakub mugavat iganädalast telesaatekava.
  • Kõigi sündmuste jaoks uuestisündinud postkaartide kataloog
  • Olen fotograafi pistikprogramm fotode postitamiseks kasutajapäevikusse. Minimaalsed süsteeminõuded: Internet Explorer 6, Fire Fox 1.5, Opera 9.5, Safari 3.1.1, kus JavaScript on lubatud. Võib-olla see töötab

-Fotoalbum

-uudised

-Muusika

-Päeviku otsing

-E-posti tellimine

-Huvid

-Sõbrad

-Regulaarsed lugejad

-Kogukonnad

-Saade

-Statistika

Kasvaja nekroosifaktor: ravimid

Pühapäev, 03. juuni 2018 18:50 + jutumärkide paneelis

Kasvaja nekroosifaktor (TNF) on tsütokiinide rühma spetsiifiline valk - hormoonitaolised ained, mida toodab immuunsussüsteem. See pakub meditsiinile suurt huvi oma omaduste tõttu - võime põhjustada intratumoraalse koe rakusurma (nekroosi). See on meditsiinis tõeline läbimurre, mis võimaldab vähktõve raviks kasutada TNF-iga ravimeid.

Avastuste ajalugu

20. sajandi alguseks leiti meditsiinipraktikas muster: mõnedel patsientidel oli pärast mis tahes nakatumist kasvajate moodustiste vähenemine ja / või kadumine. Pärast seda hakkas Ameerika teadlane William Coley vähihaigeid tahtlikult süstima nakkusohtlikke põhimõtteid sisaldavate ravimitega (bakterid ja nende toksiinid)..

Meetodit ei tunnistatud tõhusaks, kuna sellel oli patsiendi kehale tugev toksiline toime. Kuid see oli terve rea uuringute algus, mis viisid tuumori nekroosifaktoriks nimetatava valgu avastamiseni. Avastatud aine põhjustas katsehiirte naha alla siirdatud pahaloomuliste rakkude kiire surma. Veidi hiljem eraldati puhas TNF, mis võimaldas seda kasutada teaduseesmärkidel..

See avastus aitas kaasa tõelisele läbimurdele vähiravis. Varem oli tsütokiinivalkude abil võimalik edukalt ravida ainult mõnda onkoloogilist moodustist - naha melanoomi, neeruvähki. Kuid märkimisväärse edasimineku selles suunas tegi võimalikuks tuumori nekroosifaktori omaduste uurimine. Sellel põhinevad ravimid kuuluvad keemiaravi protseduuri.

Toimemehhanism

Kasvaja nekroosifaktor mõjutab konkreetset sihtrakku. Toimemehhanisme on mitu:

-- Spetsiaalsete TNF-retseptorite kaudu käivitatakse mitmeastmeline mehhanism - programmeeritud rakusurm (apoptoos). Seda toimet nimetatakse tsütotoksiliseks. Samal ajal täheldatakse kas kasvaja täielikku kadumist või selle suuruse vähenemist.

-- Rakutsükli katkemise või täieliku lakkamise kaudu. Vähirakk ei suuda jaguneda ja kasvaja kasv peatub. Seda toimingut nimetatakse tsütostaatiliseks. Tavaliselt kasvaja kas lakkab kasvamast või väheneb selle suurus..

-- Blokeerides kasvajakoe uute anumate moodustumise ja olemasolevate kapillaaride kahjustuse. Toitumisest ilma jäetud kasvaja nekrotiseerub, kahaneb ja kaob.

On olukordi, kus vähirakud võivad olla mutatsioonide tõttu tundmatud süstitavate ravimite suhtes. Ülaltoodud mehhanisme ei teki.

Meditsiiniline kasutamine

Kasvaja nekroosifaktorit kasutatakse niinimetatud tsütokiiniteraapias - ravi spetsiifiliste valkudega, mida toodavad immuunsuse eest vastutavad vererakud. Protseduur on võimalik kasvajaprotsessi mis tahes etapis ja see pole vastunäidustatud inimestele, kellel on kaasnevad patoloogiad - kardiovaskulaarsed, neeru-, maksahaigused. Toksilisuse vähendamiseks kasutatakse rekombinantset kasvaja nekroosifaktorit.

Tsütokiinravi on onkoloogias uus ja järk-järgult arenev suund. Lisaks peetakse kõige tõhusamaks TNF kasutamist. Kuna see aine on väga toksiline, kasutatakse seda nn piirkondliku perfusiooni teel. Meetod seisneb selles, et kasvajaga nakatunud elund või kehaosa eraldatakse üldisest vereringest spetsiaalse varustuse abil. Seejärel käivitatakse süstitud TNF-iga kunstlikult vereringe.

Meditsiinipraktikas kasutatakse kasvaja nekroosifaktorit ettevaatusega. Mitmed uuringud tõestavad, et TNF on sepsise ja toksilise šoki arengu võtmekomponent. Selle valgu olemasolu suurendas bakteriaalsete ja viirusnakkuste patogeensust, mis on eriti ohtlik patsiendi HIV olemasolu korral. On tõestatud, et TNF osaleb autoimmuunhaiguste (näiteks reumatoidartriit) esinemises, mille korral immuunsussüsteem eksib oma keha kudedesse ja rakkudesse võõrkehadena ning kahjustab neid.

Suure toksilise mõju minimeerimiseks võetakse järgmised meetmed:

-- kasutatakse ainult kasvaja moodustumise kohas;

-- kombineeritud teiste ravimitega;

-- töötada mutantsete vähem toksiliste TNF-valkudega;

-- süstige neutraliseerivaid antikehi.

Need asjaolud sunnivad kasvaja nekroosifaktori piiratud kasutamist. Nende ravi peaks olema hästi korraldatud..

Vereanalüüs ei registreeri TNF-i terves kehas. Kuid selle tase tõuseb järsult nakkushaiguste korral, kui patogeeni toksiinid sisenevad vereringesse. Siis võib see sisalduda uriinis. Liigeste vedeliku tuumori nekroosifaktor viitab reumatoidartriidile.

Selle indikaatori tõus räägib ka allergilistest reaktsioonidest, onkoloogilistest haigustest ja on märk siirdatud doonororganite tagasilükkamisest. On teavet, et selle näitaja suurenemine võib viidata mittenakkavatele haigustele, näiteks südamepuudulikkus, bronhiaalastma.

Erinevate immuunpuudulikkuste (sealhulgas AIDS) ja raskete viirushaiguste, samuti vigastuste ja põletustega luuakse tingimused, mis vähendavad tuumori nekroosifaktorit. Immunosupressiivsel ravimil on sarnane toime.

TNF-põhiseid ravimeid nimetatakse sihtmärgiks - võimelised sihtima vähiraku konkreetset molekuli, põhjustades viimase surma. Samal ajal jääb mõju teistele elunditele minimaalseks, mis vähendab tuumori nekroosifaktori toksilisust. TNF-põhiseid ravimeid kasutatakse nii iseseisvalt (monoteraapiana) kui ka kombinatsioonis teiste ravimitega.

Tänapäeval on TNF-il põhinevad mitmed fondid, nimelt:

-- NGR-TNF on võõras ravim, mille toimeaineks on TNF derivaat. Võimalik kahjustada kasvaja veresooni, jättes selle ilma toitumisest.

--"Alnorin" on vene areng. Ülimalt efektiivne koos interferoonidega.

"Ümber märkima" - uus vene ravim, mis sisaldab tuumori nekroosifaktorit ja alfa-tümosiini. Selle toksilisus on äärmiselt madal, kuid efektiivsus on võrdne loodusliku TNF-iga ja isegi ületab seda immunostimuleeriva toime tõttu. Ravim loodi 1990. aastal. See läbis edukalt kõik vajalikud kliinilised uuringud ja registreeriti alles 2009. aastal, mis andis ametliku loa pahaloomuliste kasvajate raviks..

Mis tahes ravimite iseseisv manustamine tuumori nekroosifaktori alusel on rangelt keelatud. Onkoloogiliste haiguste ravi on keeruline protsess, mis toimub eranditult spetsialisti järelevalve all..

Artiklid Umbes Selg

Jalade osteoporoos: etioloogia, ravikuuri tunnused, ravimeetodid

Osteoporoos on süsteemne haigus, mis mõjutab järk-järgult kõiki lihasluukonna osi. Luude mineraalne tihedus väheneb, need muutuvad rabedaks ja murduvad kergesti väiksemate majapidamismõjudega.

Mis põhjustab selgroolüli ketta nihkumist?

Arstid nimetavad selgroo diski nihkumist spondülolisteesiks. Intervertebral ketas võib liikuda edasi või tagasi, kuid keerukamad deformatsioonid on teada. Õigeaegse pöördumisega selle probleemiga spetsialisti poole saate haigusest kiiresti ja ilma operatsioonita vabaneda, seetõttu on oluline teada nihke sümptomeid, samuti omada ettekujutust ravi põhjustest ja meetoditest..